諾貝爾獎(jiǎng)獲得者、著名物理學(xué)家理查德·費(fèi)曼曾經(jīng)說過這么一句話，“What I cannot create, I do not understand”，意思就是，我不能創(chuàng)造的東西，我就無法理解。這個(gè)觀點(diǎn)同樣適用于對(duì)生命的理解。
只有當(dāng)我們能夠去創(chuàng)造生命的時(shí)候，才可能真正理解生命的本質(zhì)，這也是生命科學(xué)領(lǐng)域研究一直想要做到的事。
那么，我們?cè)撊绾稳?chuàng)造生命？生命科學(xué)領(lǐng)域中的一個(gè)基本規(guī)則是“中心法則”，即遺傳信息可以從 DNA 復(fù)制自身，同時(shí)也可以傳遞給 RNA，并由RNA傳遞給蛋白質(zhì)，完成遺傳信息的轉(zhuǎn)錄和翻譯過程，這個(gè)過程就是創(chuàng)造生命的過程。
因此從理論上說，只要我們能夠創(chuàng)造出 DNA，就有可能實(shí)現(xiàn)人工創(chuàng)造生命，進(jìn)而深入理解生命的本質(zhì)。
人類的“人造生命”發(fā)展史
人造生命是指從其他生命體中提取基因，建立新的人工染色體，隨后將其轉(zhuǎn)入已被剔除了遺傳物質(zhì)的細(xì)胞中，終由這些人工染色體控制這個(gè)細(xì)胞，發(fā)育變成新的生命體。
人造生命的發(fā)展歷程雖然較短，卻充滿著創(chuàng)新和突破。1953 年，沃森和克里克提出了著名的 DNA 雙螺旋結(jié)構(gòu)模型，從此開啟了分子生物學(xué)時(shí)代。到了 20 世紀(jì) 70 年代，赫伯特·博耶和斯坦利·科恩分別實(shí)現(xiàn)了限制性內(nèi)切酶對(duì)雙鏈 DNA 的剪切，以及質(zhì)粒 DNA 到大腸桿菌的轉(zhuǎn)入，這兩項(xiàng)創(chuàng)新成果標(biāo)志著基因工程的誕生。隨后，桑格發(fā)明的 DNA 測(cè)序技術(shù)實(shí)現(xiàn)了 DNA 序列的精確“閱讀”。接著，保羅·伯格和沃爾特·吉爾伯特通過開發(fā)分子克隆技術(shù)，進(jìn)一步促進(jìn)了重組 DNA 技術(shù)的發(fā)展。
這些突破性的技術(shù)都為人造生命的研究奠定了重要基礎(chǔ)。
其中，2010 年 5 月由美國(guó)生物學(xué)家克雷格·文特爾團(tuán)隊(duì)取得的成就標(biāo)志著人造生命領(lǐng)域的一次重大突破。他們?cè)趯?shí)驗(yàn)室中通過化學(xué)合成了一整個(gè)基因組，隨后將這個(gè)合成基因組植入到一個(gè)空細(xì)胞中。這個(gè)細(xì)胞隨后根據(jù)植入的基因指令開始自我復(fù)制和增殖，終形成新的細(xì)胞。
盡管有些科學(xué)家持有保留意見，認(rèn)為文特爾的成果只是以一個(gè)自然的、先前存在的殘留細(xì)胞為基礎(chǔ)的，并沒有創(chuàng)造出真正的生命，但他的實(shí)驗(yàn)仍然證明了人造基因組可以為細(xì)胞提供動(dòng)力，這為未來真正的人造生命提供了重要的啟示。
人造生命的科學(xué)狂人：克雷格·文特
提到人造生命，就不得不提這一領(lǐng)域的泰斗、科學(xué)狂人——克雷格·文特。他是美國(guó)著名的生物學(xué)家和企業(yè)家，以在科學(xué)界的重大成就而聞名。他的成就包括“一人單挑六國(guó)科學(xué)家，完成人類基因組計(jì)劃”和“制造新生物”，這兩項(xiàng)工作都是震撼全世界科學(xué)界的突破。
“科學(xué)狂人”克雷格·文特（圖片來源：克雷格·文特研究所官網(wǎng)主頁）
20 世紀(jì) 90 年代，由美國(guó)、英國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、日本和中國(guó)等 6 個(gè)國(guó)家的頂級(jí)科學(xué)家共同參與人類基因組計(jì)劃，預(yù)計(jì)花費(fèi) 30 億美元來完成人類基因組測(cè)序。然而，當(dāng)時(shí)間和花費(fèi)過半時(shí)，他們卻僅完成了 3% 的測(cè)序工作。
與此同時(shí)，克雷格·文特成立了塞萊拉基因公司，一個(gè)私營(yíng)性質(zhì)的基因研究機(jī)構(gòu)，開發(fā)了如“霰彈槍”的新型測(cè)序技術(shù)，并迅速追上了多國(guó)合作小組的進(jìn)度。后來，克雷格·文特與六國(guó)科學(xué)家合作，于 2001 年初成功完成了人類基因組草圖。
在人類基因組計(jì)劃完成后，克雷格·文特很快就有了新的理想，這個(gè)理想可能是生命科學(xué)的終極目標(biāo)：創(chuàng)造新的生命形式?？死赘?middot;文特計(jì)劃利用 DNA 小片段，合成新的基因組，并將其轉(zhuǎn)入已經(jīng)被剔除了本身基因組的細(xì)菌之中，觀察這微小的細(xì)菌能否進(jìn)行新陳代謝和繁殖。
經(jīng)過研究團(tuán)隊(duì)十幾年不懈的努力，耗資超過 4000 萬美元，克雷格·文特研究團(tuán)隊(duì)終于在 2010 年創(chuàng)造出全新的細(xì)菌?？死赘?middot;文特認(rèn)為，“這是地球上第一個(gè)，父母是電腦卻可以進(jìn)行自我復(fù)制的物種。”
目前，克雷格·文特又展開了一系列新的研究，他把自己的游艇改裝成研究船，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)成員遠(yuǎn)征百慕大群島附近的馬尾藻海，希望就地取材，繪制出該海域生態(tài)系統(tǒng)中所有微生物的基因組圖譜?？死赘?middot;文特的終極目標(biāo)是利用海洋中尋找到的基因，設(shè)計(jì)出全新的生命形式。這些生命將具備捕獲二氧化碳、遏制溫室效應(yīng)的能力，還能清理核廢料，并產(chǎn)生大量氫原子。這項(xiàng)全新生命形式的發(fā)展將有望改變?nèi)蚰茉唇?jīng)濟(jì)的現(xiàn)狀。
克雷格·文特的研究旅程從人類基因組測(cè)序，到人工合成細(xì)菌，再到從海洋中尋找有益基因以設(shè)計(jì)全新生命，始終貫穿一個(gè)主線：從基因到生命。無論是認(rèn)識(shí)基因、合成基因，或是尋找新基因，克雷格·文特所有研究都是為創(chuàng)造生命繪制藍(lán)圖，終實(shí)現(xiàn)人造生命的使命，回答了“科學(xué)真的可以創(chuàng)造生命”這一重要命題。
酵母人工染色體合成的突破之路
細(xì)菌和酵母分別是原核和真核生物的典型代表，能夠合成這兩者的基因組，就能為合成生命奠定重要的理論基礎(chǔ)，豐富人造生命的知識(shí)儲(chǔ)備。作為原核生物的細(xì)菌，科學(xué)家合成其基因組并創(chuàng)造全新的生命尚且花費(fèi)了十幾年的時(shí)間。那么作為真核生物的酵母，其基因組有 16 條染色體，合成的復(fù)雜性和難度可想而知。
為此，國(guó)際上發(fā)起了酵母基因組合成計(jì)劃（Sc2.0），這是人類首次嘗試對(duì)真核生物的基因組進(jìn)行從頭設(shè)計(jì)合成，旨在重新設(shè)計(jì)并合成釀酒酵母全部 16 條染色體。該項(xiàng)目于 2011 年啟動(dòng)，由來自中國(guó)、美國(guó)、英國(guó)、新加坡、澳大利亞等國(guó)的超過 200 位科學(xué)家共同參與。
研究人員在從頭合成酵母基因組序列的過程中面臨了諸多挑戰(zhàn)。由于酵母基因組中存在大量重復(fù)序列，他們?nèi)コ宿D(zhuǎn)座子和重復(fù)元件，并重新編碼終止密碼子。同時(shí)，研究人員對(duì)基因序列進(jìn)行了堿基刪除、插入和替換的工作，確保合成菌株與天然菌株的表型相同的同時(shí)，也保證了基因組的穩(wěn)定性。
2017 年《Science》封面展示的酵母基因組結(jié)構(gòu)模型，其中金色代表已經(jīng)完成全合成的染色體；白色代表天然染色體 （圖片來源：《Science》官網(wǎng)）
根據(jù)以上原則和標(biāo)準(zhǔn)，2014 年，紐約大學(xué)的 Jef Boeke 教授領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)成功創(chuàng)建出了第一條人工酵母染色體——小的 3 號(hào)染色體。這一成果開啟了真核生物基因組合成的先河。
到 2017 年，Sc2.0 團(tuán)隊(duì)完成了人工合成酵母基因組 16 條染色體中的 5 條，其中 4 條由中國(guó)科學(xué)家完成。具體來說，天津大學(xué)元英進(jìn)院士團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)了 5 號(hào)和 10 號(hào)染色體的合成；清華大學(xué)戴俊彪研究員團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé) 12 號(hào)染色體的設(shè)計(jì)合成；華大基因楊煥明院士團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)酵母 2 號(hào)染色體的從頭設(shè)計(jì)與全合成。
到了 2023 年，Sc2.0 計(jì)劃迎來新的里程碑式突破，華大基因沈玥研究員團(tuán)隊(duì)完成酵母 7 號(hào)和 13 號(hào)染色體的從頭設(shè)計(jì)與全合成，以及 tRNA 新染色體的構(gòu)建。這標(biāo)志著酵母的全部 16 條染色體的合成工作已圓滿完成。此外，該團(tuán)隊(duì)還成功構(gòu)建了一種包含 50%合成 DNA 的酵母菌株，這種酵母菌株不僅能夠活躍增殖，還展現(xiàn)了正常的細(xì)胞形態(tài)、長(zhǎng)度和形狀。
2023 年《Cell》發(fā)表文章描述了酵母染色體的整合過程：將含有不同合成染色體的酵母細(xì)胞進(jìn)行雜交，在后代中尋找攜帶兩條合成染色體的個(gè)體，經(jīng)過漫長(zhǎng)的雜交過程，科學(xué)家們逐漸將他們先前合成的所有染色體（6 條完整染色體和 1 條染色體臂）整合到同一個(gè)細(xì)胞中（圖片來源：參考文獻(xiàn)[5]）
參與酵母基因組合成計(jì)劃的中國(guó)科學(xué)家代表，從左到右依次為：李炳志、戴俊彪、楊煥明、元英進(jìn)、沈玥（圖片來源：人民日?qǐng)?bào)）
人造細(xì)胞再升級(jí)：逼近真實(shí)活細(xì)胞
人工合成細(xì)菌和酵母主要解決基因組合成的問題，然而活細(xì)胞執(zhí)行功能主要還是依靠蛋白質(zhì)。2024 年 4 月 23 日，美國(guó)科學(xué)家在《自然·化學(xué)》（Nature Chemistry）雜志上發(fā)表了一項(xiàng)新研究成果，他們通過操縱 DNA 和蛋白質(zhì)，創(chuàng)造出類似人體細(xì)胞的人造細(xì)胞，這一成果對(duì)再生醫(yī)學(xué)、藥物輸送和診斷工具等領(lǐng)域具有重要意義。
細(xì)胞支架是細(xì)胞內(nèi)部的重要支架結(jié)構(gòu)，由一系列動(dòng)態(tài)聚合物組成，在細(xì)胞分裂、運(yùn)動(dòng)和形態(tài)形成等關(guān)鍵過程中發(fā)揮著重要作用，沒有細(xì)胞支架，細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能都會(huì)受影響。天然細(xì)胞的細(xì)胞支架結(jié)構(gòu)復(fù)雜，具有可重構(gòu)性，能夠在不同位置組裝并動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)自身的結(jié)構(gòu)和力學(xué)性能。肽是一種很有前景的人工細(xì)胞骨架構(gòu)建材料。當(dāng)前，科研工作者廣泛研究了通過合理設(shè)計(jì)肽，使其自組裝成各種結(jié)構(gòu)。然而，能夠在細(xì)胞模擬限制環(huán)境下實(shí)現(xiàn)基于肽的系統(tǒng)還十分有限。
細(xì)胞和組織的主要成分是蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)對(duì)細(xì)胞支架的形成起著不可或缺的作用。通常來說，DNA 不會(huì)出現(xiàn)在細(xì)胞支架內(nèi)，但這項(xiàng)研究中的研究人員對(duì) DNA 序列進(jìn)行重編程，使其成為一種“建筑材料”，與蛋白質(zhì)元件——肽結(jié)合在一起，形成能夠改變形狀并對(duì)周圍環(huán)境作出反應(yīng)的新型細(xì)胞支架，這對(duì)人造細(xì)胞來說，是一個(gè)新的思路。
實(shí)際上，對(duì) DNA 進(jìn)行重編程并非首次出現(xiàn)。在 2023 年發(fā)表于《自然·通訊》的一項(xiàng)研究中，研究人員證明了五個(gè)寡核苷酸（DNA）可以退火成納米管或纖維，其可調(diào)整的厚度和長(zhǎng)度跨越四個(gè)數(shù)量級(jí)。這些結(jié)構(gòu)被整合到細(xì)胞樣囊泡內(nèi)，并被包裹在囊泡的外部——作為細(xì)胞支架發(fā)揮作用。DNA 重編程策略可以用于合成細(xì)胞和組織的自下而上設(shè)計(jì)，以及醫(yī)學(xué)智能材料設(shè)備的生成。
對(duì) DNA 重新編程意味著科學(xué)家可創(chuàng)造具有特定功能的新細(xì)胞，甚至可以微調(diào)細(xì)胞對(duì)外部壓力的反應(yīng)。雖然活細(xì)胞比合成細(xì)胞更復(fù)雜，但它們也更容易受到如高溫等惡劣環(huán)境的影響，而合成細(xì)胞即使在 50℃ 下都很穩(wěn)定，這就為在不適合人類生活的環(huán)境中制造細(xì)胞開辟了可能性。
合成細(xì)胞可以裝載幾乎任何藥物分子，通過添加微小的磁性顆粒并使用體外的磁鐵進(jìn)行精確引導(dǎo)，做到以高劑量靶向小區(qū)域而不影響身體的其他部位，例如在癌癥治療中，用合成細(xì)胞裝載抗癌藥物，可以提高藥物有效性，并顯著減少對(duì)其他部位細(xì)胞的潛在傷害。
研究團(tuán)隊(duì)表示，這項(xiàng)研究有助于人類理解生命。合成細(xì)胞技術(shù)不僅讓科學(xué)家能夠“復(fù)制”大自然的功能，還有望給生物技術(shù)和再生醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域帶來重大變革。
利用肽-DNA 納米技術(shù)構(gòu)建合成的細(xì)胞支架 （圖片來源：參考文獻(xiàn)[6]）
結(jié)語
人造生命的研究是人類理解生命的重要途徑，目前，科學(xué)家已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了人工合成細(xì)菌、半合成酵母以及更像活細(xì)胞功能的人工細(xì)胞。這不僅推動(dòng)了生命科學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展，更在不斷創(chuàng)造復(fù)雜新生命的同時(shí)，為再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展做出重要貢獻(xiàn)。
或許在不久的將來，人類可以人工合成健康的器官組織細(xì)胞，替換受損或病變組織，從而延長(zhǎng)人類的健康壽命。這不僅體現(xiàn)了科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，更標(biāo)志著我們對(duì)生命本質(zhì)理解的進(jìn)一步深化。
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[6]Daly et al. Designer peptide–DNA cytoskeletons regulate the function of synthetic cells. Nature Chemistry, 2024.
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出品丨科普中國(guó)
作者丨Denovo團(tuán)隊(duì)
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