“北大的保安很有名，他們經(jīng)常會問一些深層次的人生哲理問題——你是誰？從哪里來？要到哪里去？而我們課題組正好就是回答這些問題的。”頡偉教授在一場在北大的講座中說道，他身后屏幕PPT上正停留著演講主題——重啟“生命時鐘”。
“生命時鐘”是頡偉為自己主持的研究所想到的形象表達。他是清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授，2013年留學(xué)歸國后加入清華并組建自己的實驗室。其課題組主要研究的是精卵相遇之后如何重啟一個新生命的過程，解答“受精卵從哪里來？”“一個30歲的卵子和一個30歲的精子結(jié)合，是如何形成0歲的受精卵的？”等問題。
過去幾年，頡偉團隊的研究成果陸續(xù)發(fā)表在《科學(xué)》《自然》等頂級生物學(xué)期刊上。這些科研成果讓他獲得了包括“科學(xué)探索獎”在內(nèi)的諸多重要獎項，并被國內(nèi)外同行關(guān)注。
隨之而來的是更多受邀面向科學(xué)界和公眾的演講，為讓跨學(xué)科的聽眾們更直白地聽懂自己的研究，頡偉想到了“生命時鐘”作為比方。
“從個體來說，人的壽命是有限的，但如果將人類視作一個連續(xù)繁衍的物種，那生命的時鐘在不停重置并幾乎是永恒的，只是我們還沒有完全理解它是如何做到的。”頡偉向我們補充道。過去10年，他的研究都圍繞解密這個過程展開。
隨著研究的不斷深入，頡偉團隊也多次與不同的團隊進行跨學(xué)科合作。他們與臨床醫(yī)生共同研究人類胚胎發(fā)育和試管嬰兒中所遇到的諸多生物學(xué)問題。從更長遠來看，未來這項研究的突破甚至有可能幫助人們探索逆轉(zhuǎn)器官衰老、返老還童的可能性。
盡管這還是一道尚待解開的難題，但隨著過去十年檢測手段精密度越來越高，尤其是分子生物學(xué)的飛躍式發(fā)展，人類揭開生命時鐘重置的秘密的速度正在加快。
頡偉實驗室，圖源：被訪人
30歲的精子和卵子，并不會生出30歲的嬰兒，為什么？
在頡偉眼中，大自然時刻發(fā)生著生命時鐘逆轉(zhuǎn)的現(xiàn)象，由于它存在于微觀的細胞層面，所以常常被人們忽略。
比如，一對30歲的夫婦產(chǎn)生精子和卵子并成功受精后發(fā)育出的嬰兒會從0歲開始成長，而不是30歲，在這個過程中天然地發(fā)生了生命時鐘的逆轉(zhuǎn)。這種“重置”現(xiàn)象不僅神奇，而且十分高效。
表觀遺傳學(xué)是頡偉讀博士階段主攻的領(lǐng)域，該領(lǐng)域探究的是細胞如何在不涉及改變DNA序列的情況下，根據(jù)生物體需要或受外界環(huán)境影響而使用不同的基因來實現(xiàn)不同的功能。這就好比同一個人根據(jù)環(huán)境和需要可以實現(xiàn)不同的身份，可以是老師、學(xué)生、同事、父母、子女、下級或者上級。
頡偉將表觀遺傳特征的這種變化稱為“變與不變的辯證統(tǒng)一”。他進一步解釋：“細胞分裂產(chǎn)生新細胞時，這個細胞能記住自己的身份，比如皮膚細胞分裂會產(chǎn)生皮膚細胞，而不是肌肉細胞，這與細胞中的表觀遺傳記憶有關(guān)。如果這個細胞需要進行調(diào)整變成新的細胞，就要修改原來的表觀遺傳記憶，完成轉(zhuǎn)換后建立新的記憶。”但這種修改不會擦除所有的程序，只是在原有程序上局部調(diào)整，變成另外一種細胞。
但當頡偉將目光聚焦在受精后的早期胚胎時，情況變得“非常奇怪”。“它不是局部調(diào)整，而是把之前絕大部分記憶幾乎通通去掉，從頭再來。”在他此前的干細胞分化研究時，從沒見到過這種“推倒重來”現(xiàn)象。
頡偉猜測也正是因為這種現(xiàn)象的存在，受精卵能高效抹除掉精子和卵子中所攜帶的成年人的信息，并由此發(fā)育出一個從零點開始的胚胎，并終產(chǎn)生一個健康的寶寶。
表觀遺傳信息遺傳的三種類型，圖源：被訪人公開演講
頡偉覺得一個例子能很好地展示這一點——世界上高齡的產(chǎn)婦是一名成功生育的74歲的女性。“你可以想象一下，她的卵子已經(jīng)在這個世界上存在了74年，一定攜帶著大量的時間烙印，其中還包括各種細胞功能衰老的信息，但只要這顆卵子受精后，順利啟動胚胎發(fā)育，后就能生出一個正常的小寶寶。”整個過程中胚胎細胞實現(xiàn)了高效和天然的衰老逆轉(zhuǎn)。
“我一開始很難理解這種推倒重來的現(xiàn)象為什么會發(fā)生，逐漸有些了解之后很希望理解它如何發(fā)生。”頡偉回憶自己當選擇研究該現(xiàn)象的原因時說道，“可能源于我以前學(xué)習(xí)物理時的習(xí)慣，我中學(xué)時對物理很感興趣，當出現(xiàn)一個奇怪的事情時，我總想去理解它的底層邏輯和原因。”
另一方面，在胚胎發(fā)育起始的時期，胚胎的基因經(jīng)歷了從完全不工作到被激活的過程。“大家可能覺得這很奇怪，基因難道不是始終處于工作狀態(tài)么？但在胚胎中就存在著這種現(xiàn)象。”頡偉在2022年度生命科學(xué)十大進展交流會暨科普報告會上分享道。早期胚胎細胞內(nèi)不工作的基因組，靠卵子攜帶的營養(yǎng)物質(zhì)維持存活和保證基本功能。當基因組被激活之后，胚胎開始生產(chǎn)自己需要的產(chǎn)品，同時一系列胚胎細胞內(nèi)部的“重置”活動得以發(fā)生。
“什么啟動了胚胎基因程序，第一推動力來自于哪里？”這成為頡偉回到清華組建實驗室后，重點研究的另一個方向。
尋找啟動生命的第一條代碼
要解答這個“第一推動力”問題，就要找到那個激活胚胎基因組的關(guān)鍵因子。
頡偉團隊猜測，既然該因子要在極短的時間中出現(xiàn)并發(fā)揮作用，那么它很可能是從父母親的細胞質(zhì)中被“打包”傳遞下來的半成品。鑒于精子所能提供的物質(zhì)極少，這個關(guān)鍵因子極有可能源自卵細胞，而且應(yīng)當在卵細胞中處于“預(yù)備狀態(tài)”（轉(zhuǎn)錄成mRNA），只在受精后才大量轉(zhuǎn)變?yōu)榈鞍踪|(zhì)，并發(fā)揮作用。
但要想找到那個關(guān)鍵因子，他們需要在分子層面進行研究。由于走在領(lǐng)域的前沿，頡偉和他的團隊在研究過程中不斷遭遇棘手難題。
沒有合適的分析工具是他們碰到的第一個迫切需要解決的問題。
十年前他剛回國時，由于胚胎樣本的稀缺性，大部分研究還主要聚焦在細胞層面，幾乎沒有多少可用于在早期胚胎研究基因表達的分子生物學(xué)工具。過去十年，檢測技術(shù)發(fā)生了飛躍式的發(fā)展，生物學(xué)的檢測精度從細胞層面擴展到基因?qū)用?，隨之而來的是胚胎研究的快速發(fā)展。
頡偉的課題所應(yīng)用的檢測技術(shù)，也是他回國啟動課題后帶領(lǐng)團隊優(yōu)先攻克的難題。
他們花了十年左右的時間，開發(fā)出一系列高靈敏的檢測技術(shù)。“其實在這個過程中，我們不知道需要的技術(shù)能不能開發(fā)出來，也不知道技術(shù)應(yīng)用之后能不能回答我們的問題。”頡偉說起開發(fā)技術(shù)過程的忐忑心情，但終通過全體團隊成員的不懈努力，他們終于研發(fā)出了適用于課題的技術(shù)。
“也許運氣真的是會眷顧有準備的頭腦，突然有一天我們就可以用100個細胞看到胚胎里面DNA的活動了。我當時甚至不敢相信這件事情真的是可以做成。”頡偉在2020年的新青年演講上說道。
如今頡偉團隊研發(fā)的技術(shù)不僅應(yīng)用于自己的課題，也被很多同行使用，“已經(jīng)有不少國內(nèi)外實驗室在用我們的技術(shù)了。”
從技術(shù)的應(yīng)用層面上看，頡偉覺得這些分析技術(shù)和手段本身對研發(fā)設(shè)備要求不高，但需要極大的細心、耐心、反復(fù)試錯和持之以恒。即使開發(fā)成功后，對這些技術(shù)的應(yīng)用、實驗數(shù)據(jù)的解讀和對生物學(xué)問題的終解決也需要較高的綜合專業(yè)能力、清晰的邏輯思維，以及大量生物學(xué)知識與經(jīng)驗的積累。
“生物學(xué)研究的特點是復(fù)雜度極高，它存在著大量誤導(dǎo)信息，不光普通人，就連專家都經(jīng)常會被誤導(dǎo)。我們每天的日常科研工作里，一大部分時間都要用來鑒別信息，去偽存真。”頡偉對整個團隊非常自豪，團隊很年輕，既有剛剛進入科研領(lǐng)域的本科實習(xí)生、大學(xué)畢業(yè)不久的一年級研究生，也有經(jīng)驗豐富的博士后。都非常有熱情和干勁，實驗室組會和平時討論都很熱烈，大家一起解決了全世界都沒有解決的科學(xué)難題。
被廣泛推廣的技術(shù)或者分析流程往往具有普適性價值。頡偉團隊研發(fā)的微量細胞染色質(zhì)分析技術(shù)便是如此。它的作用是能在很少的細胞中，檢測其中的DNA微環(huán)境以及基因工作的狀態(tài)和行為。比如它能檢測出在DNA微環(huán)境中攜帶的表觀遺傳修飾，“比如父母信息儲存在哪里，受精后什么時候被擦除。”頡偉以自己的研究需求舉例道。
有了分析工具之后，頡偉的課題有了進展。但緊接著第二個難題又出現(xiàn)了——如何尋找啟動新生命的關(guān)鍵要素。尋找“胚胎基因程序的第一推動力”是這個領(lǐng)域激動人心的未解之謎之一。
OBOX家族是頡偉團隊找到的一類具有特殊功能的轉(zhuǎn)錄因子家族。它們可以喚醒基因組中特定的基因，新的生命由此開始，當這個因子無法發(fā)揮作用時，胚胎完全無法正常發(fā)育。
這些工作極具開創(chuàng)性，但在投稿的過程中，頡偉團隊遇到了麻煩?！犊茖W(xué)》雜志的一些評審專家認為雖然該研究有可能解決領(lǐng)域長久以來的難題，但該研究中使用的基因敲降技術(shù)和體外胚胎培養(yǎng)體系可能會影響其中一些重要實驗結(jié)果的可靠性。
于是頡偉帶領(lǐng)團隊重新進行實驗，他們使用基因敲除技術(shù)徹底去掉了該因子，這樣完全避免了體外培養(yǎng)體系，卻發(fā)現(xiàn)實驗和之前的完全矛盾！胚胎發(fā)育沒有什么影響，小鼠居然可以很好地存活下來。
該結(jié)果一度讓頡偉和他的團隊感到沮喪，它意味著之前的努力似乎要付之東流。但冷靜下來后，頡偉意識到之前的敲除策略僅去除了這個家族8個成員中的4個。
“我們猜測可能是這個因子太重要了，因此胚胎準備了很多備份，所以當我們敲除其中4個成員的時候，剩下的4個成員仍然能夠保證胚胎程序的順利啟動。”頡偉說道，“所以我們接下來把總共6個基因敲除后，發(fā)現(xiàn)胚胎果然無法發(fā)育。”頡偉將修正后的實驗結(jié)果重新投稿到《自然》雜志上，這次評審專家和編輯高度認同并很快接收發(fā)表了這項研究。
為不孕不育提供基礎(chǔ)理論研究支持
挑戰(zhàn)科學(xué)難題很多時候需要多學(xué)科交叉，頡偉非常重視與同行的合作，與專業(yè)的合作者一起高效地解決問題。隨著分析技術(shù)的迭代及研究的持續(xù)深入，頡偉團隊的科研合作對象，不僅有生命科學(xué)專業(yè)內(nèi)的同行，還有本學(xué)科以外的機構(gòu)。
其中頡偉團隊接觸多的是醫(yī)療領(lǐng)域，醫(yī)院的生殖中心是他們團隊合作較多的跨學(xué)科機構(gòu)，過去他們曾與山東大學(xué)和鄭州大學(xué)的附屬醫(yī)院有過多次成功合作，這些合作為試管嬰兒技術(shù)提供了前沿生物學(xué)理論支持。
過去50年間，生物學(xué)的進步已為試管嬰兒技術(shù)的突破帶來里程碑式發(fā)展。例如，科學(xué)家找到了胚胎在體外成功發(fā)育的關(guān)鍵——通過人工手段讓精子“獲能”，讓其具備受精能力，再與卵子結(jié)合從而成功發(fā)育出胚胎。此外，科學(xué)家們也成功將基因檢測技術(shù)，應(yīng)用于試管嬰兒胚胎的遺傳病檢測、篩查，極大提高胚胎健康發(fā)育的概率，避免遺傳疾病的發(fā)生。
如今，隨著試管嬰兒更加廣泛地應(yīng)用，它對理論的需求不斷加深。頡偉將其為醫(yī)院生殖中心提供的理論支持比作參考標準，“我們的研究是，試圖去理解在胚胎正常發(fā)育情況下，精子進入卵子后到底發(fā)生了什么，每一步是如何發(fā)生的。”而在實際的臨床工作中，醫(yī)生碰到的大部分患者，其胚胎發(fā)育是異常的。醫(yī)生需要依托基礎(chǔ)理論研究，將不健康的胚胎與正常胚胎的發(fā)育過程進行比較，以便更具體地了解到底是哪一步導(dǎo)致不孕不育，并給出更有針對性的診療方案。
與臨床醫(yī)生的合作，是頡偉的跨學(xué)科合作中相對接近應(yīng)用領(lǐng)域的。除此之外，其研究成果還有望應(yīng)用于干細胞治療和延緩衰老領(lǐng)域，只不過后兩者距離實際的應(yīng)用，還有很長的路要走。
頡偉團隊的研究在基因的微觀層面上，正一步步展開生命如何發(fā)生逆轉(zhuǎn)并重啟的步驟。這是一個乍一看深奧又基礎(chǔ)的理論研究領(lǐng)域，整個科研過程充滿了不斷重復(fù)的試錯，但也正是頡偉及其團隊的好奇心與堅持，讓人們對于生命的理解又近了一步。
人生如何起始，生命如何輪回，人類對于這件事的理解遠遠不夠，但至少相比過去，人們已經(jīng)向前邁出了一大步。
策劃制作
被訪人丨頡偉 清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 教授
作者丨朱若淼 北京大學(xué) 傳播學(xué)碩士
策劃丨哈代、林林
責(zé)編丨林林、何通
審校丨徐來
特別鳴謝丨哈代 浙江大學(xué) 神經(jīng)生物學(xué)博士
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